O Código das Histonas: Um Desafio para a Evolução, Uma Inferência para o Design

Ilustração da cadeia de DNA enrolada em histonas / ©

Por Evolution News (adaptado)

Descobertas ao longo das últimas duas décadas serviram para sublinhar a tese de que os sistemas biológicos são repletos de conteúdo de informação complexa e especificada, mesmo além da sequência de pares de bases ao longo do esqueleto de açúcar-fosfato da molécula de DNA. No entanto, a informação é precisamente o tipo de fenômeno que, em todos os outros campos da experiência, é habitualmente associado à atividade de uma mente consciente, uma causa inteligente.

Considere o código das histonas e suas implicações no design. O que se segue não é nem a ponta do iceberg. Muito mais detalhes poderiam ser dados, mas vamos começar por aqui.

Organizando e  Empacotando o DNA

As histonas são responsáveis ​​por organizar e empacotar o DNA de um núcleo celular em unidades estruturais conhecidas como nucleossomas. Eles funcionam como carretéis em torno dos quais o DNA da célula se enrola, desse modo compactando muito o DNA cromossômico. O complexo DNA-proteína resultante é chamado cromatina. Duas de cada das histonas H2A, H2B, H3 e H4 formam um octâmero de histonas que envolve cerca de 1,7 voltas de DNA (aproximadamente 146 pares de bases). Um segmento de DNA enrolado em torno deste octâmero, mais uma sequência de linkers (de aproximadamente 53 pares de bases), forma a unidade básica do empacotamento de DNA, o nucleossomo.

As histonas podem sofrer modificações pós-tradução que influenciam sua interação com as proteínas e o DNA. Caudas longas se estendem das histonas do nucleossoma, que podem sofrer modificação covalente. Estes incluem metilação (Moore et al ., 2013; Luo et al ., 2018), acetilação (Eberharter e Becker, 2002; Gorisch et al ., 2005; Nicolas et al ., 2018), fosforilação (Banerjee e Chakravarti, 2011; Sawicka e Seiser, 2014) e ubiquitinação (Cao e Yan, 2012; Meas e Mao, 2015).

As histonas fazem muito mais do que simplesmente fornecer suporte estrutural para o DNA. É bem conhecido que as histonas estão intimamente envolvidas na regulação da expressão gênica. Isto é conseguido pela adição de grupos metila a resíduos de histona por enzimas conhecidas como metiltransferases de histona, ou por acetilação e desacetilação de resíduos de lisina dentro da extremidade N-terminal que se projeta a partir do núcleo de histona do nucleossoma (realizado por histona acetiltransferases e histona desacetilases). Combinações dessas modificações constituem o chamado “código de histonas” (Jenuwein e Allis, 2001; Sarma e Reinberg, 2005; Bannister e Kouzarides, 2011; Rothbart e Strahl, 2014; Janssen e cols.., 2017). A modificação covalente das moléculas de histona é dinâmica, uma vez que as marcas são constantemente adicionadas e removidas. Como já foi dito na literatura, “a natureza combinatória das modificações do terminal amino das histonas revela um ‘código de histonas’ que amplia consideravelmente o potencial de informação do código genético” (Jenuwein e Allis, 2001).

Escritoras e leitoras de código

Não é de surpreender que esses padrões de modificação de histonas sejam conhecidos como “código de histonas”, pois a combinação de modificações de histonas constitui um sistema de linguagem, quase da mesma maneira que o código genético constitui um sistema de linguagem. De fato, o número de modificações distintas que são possíveis em um nucleossomo individual é gigantesco. Literalmente milhares de combinações podem existir, mesmo quando consideramos o fato de que algumas modificações são mutuamente exclusivas (por exemplo, uma lisina não pode ser metilada e acetilada ao mesmo tempo) e que outras marcas são adicionadas juntas como um conjunto. Marcações podem sinalizar quando e como um gene deve ser expresso; ou que a cromatina foi danificada e necessita de reparo; ou que um trecho de cromatina foi recentemente replicado. 

Esses códigos são lidos por uma combinação de moléculas que são conhecidas coletivamente como um “complexo leitor de código” (Pena et al ., 2006). O complexo leitor de código compreende uma série de módulos que reconhecem uma modificação específica de histonas. Quando o complexo encontra várias das diferentes marcas de histonas que reconhece, ele se liga firmemente. Isto resulta em combinações de marcações em complexos de proteína atraindo cromatina que executam a resposta biológica apropriada.

Após a “escrita” de uma marca em um ou alguns nucleossomas, a enzima “codificadora” funciona em conjunto com uma proteína “leitora de código” que está presente no mesmo complexo proteico. Essa proteína reconhece a marca e se liga fortemente ao nucleossomo modificado, posicionando sua enzima escritora anexada próxima ao nucleossomo adjacente. Desta forma, a marca é espalhada de uma forma continua ao longo do cromossoma (Leschziner et al ., 2007). O complexo de proteínas responsável pela leitura e escrita provavelmente possui múltiplos leitores e escritores e pode facilitar a disseminação de múltiplas modificações no nucleossomo. 

Note que para este mecanismo funcionar, o leitor tem que reconhecer a marca produzida pelo escritor. Além disso, muitas vezes esses complexos leitor-escritor também possuem uma proteína de remodelação da cromatina dependente de ATP, que trabalha em colaboração com o leitura e escrita para descondensar ou condensar a cromatina (necessária para silenciar ou expressão gênica, respectivamente) à medida que o leitura avança.

Evitando Confusão de Interferência entre os Domínios de Cromatina

A fim de evitar a interferência entre os domínios adjacentes da cromatina, existem sequências de DNA que servem como uma barreira entre os domínios da cromatina. Vários deles foram identificados por meio de técnicas de engenharia genética que podem adicionar ou excluir sequências de DNA de ou a partir de cromossomos. Por exemplo, nas hemácias, o locus da β-globina (encontrado em cromatina descondensada ou ativada) é separado de uma região adjacente de cromatina condensada (silenciada) por uma sequência chamada HS4 (Chung, 1993; Prioleau et al ., 1999). A eliminação desta sequência resulta na invasão do locus da β-globina pela cromatina condensada. O resultado é catastrófico, pois os genes da globina não são bem expressos e os indivíduos portadores dessa deleção sofrem de anemia severa.

O exame da sequência de barreira de HS4 revelou que possui um aglomerado de locais de ligação para as enzimas histona acetilase (Mutskov et al ., 2002). Uma vez que uma cadeia lateral de lisina não pode ser tanto acetilada como metilada, a histona acetilases e a histona desacetilases são os principais candidatos para a criação de barreiras de DNA que inibem a disseminação de cromatina condensada ou não condensada.

O código das histonas é melhor explicado pela evolução ou pelo design?

Mesmo uma busca cuidadosa não encontra tentativas de articular um possível cenário evolutivo para explicar as origens do código das histonas. Que tal cenário possa existir é duvidoso. Sempre que descobrimos sistemas ricos em informação ou de linguagem, o espaço de busca é muito vasto para ser amostrado no tempo disponível na história da vida. Pelo contrário, os processos moleculares discutidos aqui mostram todas as evidências de intencionalidade e delineamento e planejamento deliberados. Além disso, esses sistemas mostram indicadores de serem irredutivelmente complexos. Por exemplo, não há muita utilidade em ter um mecanismo de “escrita” dessas marcas nos nucleossomos a menos que haja simultaneamente um mecanismo para “lê-las”. Este sistema de codificação de histonas deve, além disso, evoluir simultaneamente com sequências isolantes ou de barreira para evitar a interferência indesejada e confuso entre domínios de cromatina adjacentes como descrita na seção anterior.

No entanto, há ainda outro problema colocado pelo código de histonas para relatos evolucionários de sua origem e esse é um paradoxo de co-dependência, mais conhecido popularmente como o problema do “ovo ou galinha”. Como afirmado acima, o início da expressão gênica depende de modificações específicas nas extremidades das histonas. No entanto, essas modificações nas extremidades são, elas próprias, o resultado da determinação de expressão gênica que dependiam do código das histonas. Em um cenário evolutivo, parece impossível que tal caso de circularidade causal possa ter surgido por meio de ligeiras modificações sucessivas. A inferência para o design, em suma, parece forte.


Original: Evolution News. Histone Code: A Challenge to Evolution, an Inference to Design. February 1, 2019.

Referências

Bannister, AJ e Kouzarides, T. (2011) Regulamento de chromatin por modificações de histona. Cell Research 21 (3): 381-395.

Beanerjee, T. e Chakravarti, D. (2011) Uma espiada no reino complexo da fosforilação de histonas. Molecular and Cell Biology 31 (24): 4858-4873.

Cao, J. e Yan, Q. (2012) Ubiquitinação e desubiquitinação de histonas em transcrição, resposta a danos no DNA e câncer. Fronteiras em Oncologia 2:26.

Chung JH, Whiteley M., Felsenfeld G. (1993) Um elemento 5 of do domínio da beta-globina de frango serve como um isolante em células eritróides humanas e protege contra o efeito de posição em Drosophila . Célula 74 (3): 505-14.

Erberharter, A. e Becker, PB (2002) Acetilação de histonas: uma troca entre a cromatina repressiva e permissiva. EMBO Reports 3 (3): 224-229.

Gorisch, SM, Wachsmuth, M., Toth, KF, Lichter, P e Karsten, R. (2005) A acetilação de histona aumenta a acessibilidade da cromatina. Journal of Cell Science 118: 5825-5834.

Janssen, KA, Sidoli, S. e Garcia, BA (2017) Realizações Recentes na Caracterização do Código de Histonas e Abordagens para Integrar Epigenômica e Biologia de Sistemas. Methods in Enzymology 586: 359-378.

Jenuwein, T. e Allis, CD (2001) Traduzindo o Código Histone. Science 293 (5532): 1074-1080.

Leschziner, AE, Saha, A., Wittmeyer, J., Zhang, Y., Bustamante, C., Cairns, B. e Nogales, E. (2007) Flexibilidade conformacional no remodelador de cromatina RSC observado por microscopia eletrônica e o orthogonal método de reconstrução de inclinação. Proceedings da Academia Nacional de Ciências EUA 104 (12): 4913-4918.

Luo, C., Hajkova, P e Ecker, JR (2018) Metilação Dinâmica de DNA: No lugar certo na hora certa. Science 361 (6409): 1336-1340.

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Mutskov, VJ, Farrell, CM, Wade, PA, Wolffe, AP e Felsenfeld, G. (2002) A função de barreira de um isolador une níveis altos de acetylation de histona com proteção específica de DNA de promotor de metilação. Genes and Development 16: 1540-1554.

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Peña, PV, Davrazou, F., Shi, X., Walter, KL, Verkhusha, VV, Gozani, O., Zhao, R., Kutateladze, TG (2006) Mecanismo molecular de histona H3K4me3 reconhecimento pelo homeodomain de planta de ING2. Nature 442 (7098): 100-103.

Prioleau, MN, Nony, P., Simpson, M. e Felsenfeld, G. (1999) Um elemento isolante e uma região de cromatina condensada separam o locus de β-globina de frango de um gene do receptor de folato específico do eritróide independentemente regulado. The EMBO Journal 18 (14): 4035-4048.

Rothbart, SB e Strahl, BD (2014) Interpretando a linguagem das histonas e modificações do DNA. Biochimica et Biophysica Acta 1839 (8): 627-643.

Sarma, K. e Reinberg, D. (2005) variantes Histone atender a sua partida. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6 (2): 139-149.

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