{"id":4107,"date":"2018-05-16T20:39:36","date_gmt":"2018-05-16T23:39:36","guid":{"rendered":"http:\/\/tdibrasil.org\/?p=4107"},"modified":"2021-10-10T03:36:52","modified_gmt":"2021-10-10T06:36:52","slug":"o-design-biologico-das-proteinas-engenharia-da-exaustao","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/tdibrasil.org\/index.php\/2018\/05\/16\/o-design-biologico-das-proteinas-engenharia-da-exaustao\/","title":{"rendered":"O Design Biol\u00f3gico das Prote\u00ednas \u2013 Engenharia da Exaust\u00e3o"},"content":{"rendered":"<figure id=\"attachment_4126\" aria-describedby=\"caption-attachment-4126\" style=\"width: 564px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/tdibrasil.org\/wp-content\/uploads\/2018\/05\/proteinmap.jpg\" alt=\"\" width=\"564\" height=\"364\" class=\"size-full wp-image-4126\" \/><figcaption id=\"caption-attachment-4126\" class=\"wp-caption-text\"><center>Por que um processo cego faria o que n\u00e3o conseguimos fazer?<\/center><\/figcaption><\/figure>\n<hr \/>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00c9 comum na engenharia e no desenvolvimento de elementos funcionais a no\u00e7\u00e3o de que &#8220;a forma segue a fun\u00e7\u00e3o&#8221;. Isso porque a fun\u00e7\u00e3o depende muito da forma. Na biologia n\u00e3o \u00e9 diferente, por essa raz\u00e3o o design tem se tornado um <a href=\"https:\/\/tdibrasil.org\/index.php\/2017\/12\/07\/o-design-mas-nao-design-intencional-e-o-novo-principio-unificador-da-biologia\/\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">princ\u00edpio unificador<\/a>. As prote\u00ednas \u2013 que respondem pelas atividades metab\u00f3licas, controle, sinaliza\u00e7\u00e3o e outros processos em todos os subsistemas da vida \u2013 dependem da conforma\u00e7\u00e3o assumida para desempenharem seus pap\u00e9is. A conforma\u00e7\u00e3o das prote\u00ednas depende da ordem e propriedades das subunidades que a comp\u00f5e, os amino\u00e1cidos.<\/p>\n<figure id=\"attachment_4125\" aria-describedby=\"caption-attachment-4125\" style=\"width: 596px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/tdibrasil.org\/wp-content\/uploads\/2018\/05\/proteinasf-596x236.png\" alt=\"\" width=\"596\" height=\"236\" class=\"size-large wp-image-4125\" \/><figcaption id=\"caption-attachment-4125\" class=\"wp-caption-text\"><center>Prote\u00ednas: sequ\u00eancias de amino\u00e1cidos com conforma\u00e7\u00e3o funcional.<\/center><\/figcaption><\/figure>\n<p style=\"text-align: justify;\">Considerando o n\u00famero de amino\u00e1cidos e as sequ\u00eancias poss\u00edveis que eles podem formar com o tamanho m\u00e9dio de prote\u00ednas (~466 amino\u00e1cidos), o problema de combinat\u00f3ria se tornou claro: como varia\u00e7\u00f5es aleat\u00f3rias alcan\u00e7ariam funcionalidades em um universo de possibilidades t\u00e3o grande? Em 1966, no Wistar Institute, matem\u00e1ticos e cientistas se reuniram para avaliar a viabilidade deste cen\u00e1rio, o resultado foi a obra &#8220;Desafios matem\u00e1ticos para a interpreta\u00e7\u00e3o neodarwinista da evolu\u00e7\u00e3o&#8221;, em que, apesar de inconclusiva pelas limita\u00e7\u00f5es da \u00e9poca, a conclus\u00e3o foi desfavor\u00e1vel ao neodarwinismo:<\/p>\n<pre style=\"text-align: justify;\">\"Nenhuma linguagem formal existente hoje pode tolerar mudan\u00e7as aleat\u00f3rias nas sequ\u00eancias de s\u00edmbolos que expressam suas senten\u00e7as. O significado \u00e9 quase invariavelmente destru\u00eddo.\"\n\nMurray Eden. Wistar Institute, Filad\u00e9lfia, 1966<\/pre>\n<figure id=\"attachment_2275\" aria-describedby=\"caption-attachment-2275\" style=\"width: 300px\" class=\"wp-caption alignright\"><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" src=\"https:\/\/tdibrasil.org\/wp-content\/uploads\/2016\/11\/insulina-300x296.jpg\" alt=\"\" width=\"300\" height=\"296\" class=\"size-medium wp-image-2275\" \/><figcaption id=\"caption-attachment-2275\" class=\"wp-caption-text\"><center>Estrutura bem especificada da insulina humana.<\/center><\/figcaption><\/figure>\n<p style=\"text-align: justify;\">Duas ideias foram consideradas por conta da perspectiva de origem evolutiva: as sequ\u00eancias de amino\u00e1cidos eram aleat\u00f3rias (1) e um grande n\u00famero de sequ\u00eancias alcan\u00e7am conforma\u00e7\u00e3o funcional (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A primeira ideia foi <a href=\"https:\/\/tdibrasil.org\/index.php\/2016\/11\/29\/fred-sanger-as-sequencias-de-proteinas-e-evolucao-versus-ciencia-as-proteinas-sao-aleatorias\/\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">refutada por Sanger<\/a> ao mapear a sequ\u00eancia da insulina. A segunda ideia <a href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0022283604007624?via%3Dihub\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">foi refutada por Douglas Axe atrav\u00e9s de mutag\u00e9nese s\u00edtio-espec\u00edfica<\/a>, uma t\u00e9cnica que produz um grande n\u00famero de varia\u00e7\u00f5es de sequ\u00eancias, foi poss\u00edvel avaliar o n\u00famero de sequ\u00eancias funcionais em um espa\u00e7o de possibilidades.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para se ter uma ideia uma prote\u00edna com 150 amino\u00e1cidos, considerada pequena, pode assumir 10 elevado \u00e0 195\u00aa pot\u00eancia de poss\u00edveis arranjos. Os cientistas n\u00e3o sabiam quantas seriam funcionais para avaliar a possibilidade de caminhos evolutivos. Muitos continuavam sustentando que as sequ\u00eancias funcionais n\u00e3o eram t\u00e3o raras. Mas todas essas especula\u00e7\u00f5es foram substitu\u00eddas com dados experimentais.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A partir de uma prote\u00edna funcional de 150 amino\u00e1cidos, Axe demonstrou que as sequ\u00eancias funcionais s\u00e3o, aproximadamente, apenas uma em cada 10 elevado \u00e0 77\u00aa pot\u00eancia das sequ\u00eancias poss\u00edveis. Considere que existem apenas 10 elevado \u00e0 65\u00aa \u00e1tomos em nossa gal\u00e1xia. Mas como relacionamos isso aos organismos vivos e a varia\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas?<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O n\u00famero de &#8220;tentativas&#8221; assume a forma de organismos vivos individuais nos quais as muta\u00e7\u00f5es ocorrem. Podemos estimar que o n\u00famero de organismos que j\u00e1 existiram na Terra est\u00e1 por volta de 10 elevado \u00e0 40\u00aa. Isso significa que todos os organismos que j\u00e1 existiram n\u00e3o alcan\u00e7ariam sequer uma \u00fanica prote\u00edna funcional. E mesmo um pequeno organismo requer centenas de prote\u00ednas funcionais.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Axe sustenta que as prote\u00ednas est\u00e3o em &#8220;ilhas de funcionalidades&#8221;. Isso significa que ligeiras varia\u00e7\u00f5es ainda podem possuir fun\u00e7\u00e3o (inclusas nas estimativas), mas as dr\u00e1sticas transforma\u00e7\u00f5es exigidas em hist\u00f3rias evolutivas s\u00e3o refutadas categoricamente. De fato, as prote\u00ednas possuem um ajuste de toler\u00e2ncia \u00e0 muta\u00e7\u00f5es e o pr\u00f3prio c\u00f3digo gen\u00e9tico conta com uma esp\u00e9cie de &#8220;c\u00f3digo Hamming&#8221; interno para minimiza\u00e7\u00e3o de erros universal.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Atualmente v\u00e1rios projetos rodam usando computadores com centenas de milhares de unidades de processamento para aproxima\u00e7\u00e3o de dobras de prote\u00ednas \u2013 as dobras que garantem a funcionalidade. Na p\u00e1gina de um desses projetos, o Folding@home, voc\u00ea pode ver algumas estat\u00edsticas. Entender como as prote\u00ednas adotam sua estrutura tridimensional continua sendo um dos maiores desafios da ci\u00eancia. O grande consumo da capacidade de processamento nos apresenta uma <strong>&#8220;engenharia da exaust\u00e3o&#8221;<\/strong>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">As taxas de muta\u00e7\u00f5es em todos os organismos que j\u00e1 existiram juntos n\u00e3o seriam suficientes para encontrar sequ\u00eancias funcionais. Ferramentas de edi\u00e7\u00e3o de genoma como a <strong>CRISPR\/Cas<\/strong> s\u00e3o adapta\u00e7\u00f5es ou c\u00f3pias de sistemas encontrados em bact\u00e9rias. \u00c9 praticamente invi\u00e1vel hoje desenvolver qualquer prote\u00edna original sem se basear nos dados de prote\u00ednas conhecidas e por isso nossa habilidade de inova\u00e7\u00e3o na engenharia biol\u00f3gica \u00e9 limitada ao que descobrimos, diferente das outras engenharias onde temos mais facilidade de cria\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Agora vem a pergunta: se n\u00f3s, com toda nossa capacidade atual de processamento, temos dificuldade com isso, e se a infer\u00eancia probabil\u00edstica \u00e9 extremamente contr\u00e1ria, por que ainda sustentam as cren\u00e7as de muta\u00e7\u00f5es aleat\u00f3rias e sele\u00e7\u00e3o natural como respons\u00e1veis pelo design biol\u00f3gico?<\/p>\n<hr \/>\n<p><strong>Refer\u00eancias<\/strong><\/p>\n<p><strong>Axe, Douglas D<\/strong>. <a href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0022283604007624?via%3Dihub\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">&#8220;Estimating the prevalence of protein sequences adopting functional enzyme folds.&#8221;<\/a> Journal of Molecular Biology 341.5 (2004): 1295-1315.<\/p>\n<p><strong>Moorhead, Paul S<\/strong>. <a href=\"https:\/\/www.amazon.com\/Mathematical-Challenges-Neo-Darwinian-Interpretation-Evolution\/dp\/0845142038\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">&#8220;Mathematical challenges to the neo-Darwinian interpretation of evolution; a symposium held at the Wistar Institute of Anatomy and Biology April 25 and 26, 1966.&#8221;<\/a> (1967).<\/p>\n<p><strong>Wei, Leyi, and Quan Zou<\/strong>. <a href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC5187918\/\" rel=\"noopener noreferrer\" target=\"_blank\">&#8220;Recent progress in machine learning-based methods for protein fold recognition.&#8221;<\/a> International journal of molecular sciences 17.12 (2016): 2118.<\/p>\n<p>&#8230;<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<div class=\"mh-excerpt\"><p>\u00c9 comum na engenharia e no desenvolvimento de elementos funcionais a no\u00e7\u00e3o de que &#8220;a forma segue a fun\u00e7\u00e3o&#8221;. 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